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Biomineralização tenta decifrar como as células se tranformam em ossos

Pesquisadores da USP, em parceria com grupo internacional, trazem novas informações sobre como atuam as enzimas responsáveis pelo processo de formação dos ossos. O estudo foi publicado no Journal of Bone and Mineral Research

Os mecanismos do processo de mineralização biológica – responsáveis pela formação de ossos – ainda não são completamente conhecidos. Um dos principais desafios da biomineralização é descobrir como as células se diferenciam, replicam-se e se dividem para formar as estruturas denominadas vesículas da matriz (MVs), organelas que se formam fora do sistema celular, contribuindo para que o tecido fique rígido e formando os ossos.

Analisando a função de duas enzimas envolvidas no processo de calcificação, um consórcio internacional de pesquisadores, com participação brasileira, trouxe novas contribuições para a compreensão dos mecanismos moleculares da mineralização biológica. O estudo foi publicado no Journal of Bone and Mineral Research.

De acordo com o primeiro autor do artigo, Pietro Ciancaglini, professor do Departamento de Química da Universidade de São Paulo (USP), em Ribeirão Preto, entender os mecanismos bioquímicos da mineralização é fundamental para que, no futuro, seja possível controlar o processo.

“Entendendo o papel das enzimas, ou seja, como elas atuam separadamente e em conjunto, será possível, por exemplo, acelerar ou controlar esse processo, fazendo com que haja uma intervenção humana no processo de biomineralização”, disse Ciancaglini à Agência FAPESP .

Segundo o pesquisador, grande parte dos resultados obtidos no estudo foi fruto do projeto intitulado “Mudanças da organização molecular induzida pelo microambiente lipídico na atividade da fosfatase alcalina reconstituída em lipossomos: mecanismo cinético de regulação da enzima”, que tem o apoio da FAPESP na modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular, concluído em novembro do ano passado.

O processo de biomineralização consiste no acúmulo de mineral constituído principalmente por íons de fosfato e cálcio, que formam um sal de fosfato de cálcio cuja estrutura se transforma em hidroxiapatita – o mineral encontrado dentro do tecido rígido. Os pesquisadores desenvolveram um modelo voltado para tentar entender como duas enzimas – a fosfatase alcalina (TNAP) e a nucleosídeo trifosfato difosfohidrolase 1 (NPP1)– atuam em conjunto no processo. “Isolando o tecido, pudemos avaliar as consequências da falta de cada uma das duas enzimas no processo de mineralização”, explica.

Nos testes feitos em ratos, com a colaboração de José Luis Millán, do Sanford Children’s Health Research Center do Instituto Burnham, nos Estados Unidos, os pesquisadores conseguiram identificar um “papel duplo” da NPP1. Embora a função dessa enzima ainda não esteja bem definida, acredita-se que ela esteja envolvida nos processos de calcificação óssea.

“Descobrimos que a TNAP é a enzima que hidrolisa tanto ATP (adenosina trifosfato) e pirofosfato nas MVs. A NPP1 não tem uma função principal na produção de pirofosfato a partir de ATP ao nível de MVs, em contraste com essa sua função já aceita na superfície de osteoblastos e condrócitos, mas age como uma fosfatase na ausência de TNAP.

Deste modo, a NPP1 pode atuar na ausência da outra, ou seja, ela desempenha um papel duplo, que é fundamental para estabelecer um equilíbrio entre as concentrações de pirofostafo e de fosfato”, explica.

O docente da USP ressalta que apesar de ainda não terem conseguido reproduzir o modelo, os resultados são bastante animadores. “A descrição do mecanismo de como as duas enzimas funcionam é totalmente inédito”, acrescenta.

Desafio científico

De acordo com o docente, ao avançar no entendimento sobre calcificação mediada pelas vesículas da matriz será possível, por exemplo, acelerar o tratamento em pacientes que sofreram fraturas ou com defeitos ósseos. “Pessoas com problemas esqueléticos poderão ganhar mais tempo na recuperação. Além disso, desvendar os mecanismos da mineralização permitirá que pessoas com implantes dentários baseados em titânio tenham vantagens das aplicabilidades dessa pesquisa, de tal forma que os pacientes ganharão em tempo de tratamento e em qualidade de vida”, explica Ciancaglini.

Segundo Ciancaglini, o crescimento de ossos, dos mais longos aos chatos ou cartilaginosos, se dá de forma muito similar. “Mas os mecanismos bioquímicos que estão envolvidos no funcionamento desse processo ainda não estão elucidados, especialmente quando estão relacionados com alguma doença, como raquitismo, osteoporose e hipofosfatasia – uma doença metabólica hereditária responsável pela perda prematura dos dentes de leite e má formação óssea”, diz.

De acordo com o cientista, no caso da hipofosfatasia, os indivíduos crescem com a falta de uma enzima muito importante no processo de biomineralização, a TNAP. Além dela, existem pelo menos mais quatro importantes enzimas envolvidas nesse processo. Ciancaglini afirma que em outro estudo, publicado na revista Journal of Biological Chemistry o grupo construiu um sistema para “mimetizar” as vesículas naturais.

“Tentamos simular o processo que ocorre naturalmente”, declarou. Segundo ele, apesar de existirem importantes grupos de pesquisa sobre biomineralização no país e na América Latina, eles ainda trabalham de forma dispersa. “Por isso, estamos organizando um simpósio Latin American Symposium on the molecular mechanisms of skeletal mineralizatio para aglutinar esses diferentes grupos e podermos caminhar mais rapidamente nas pesquisas”, diz.

O simpósio ocorrerá de 18 e 21 de maio em Foz de Iguaçu (PR). Promovido em parceria com a Sociedade Brasileira de Bioquímica e Biologia Molecular (SBBq), será realizado em conjunto com 39ª Reunião Anual da SBBq. O artigo Kinetic analysis of substrate utilization by native and TNAP-, NPP1- or PHOSPHO1-deficient matrix vesicles, de Pietro Ciancaglini, José Luis Millán e outros, pode ser lido por assinantes em http://www.jbmronline.org/doi/pdf/10.1359/jbmr.091023.

Por Alex Sander Alcântara, da Agência FAPESP

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